Les récepteurs cannabinoïdes CB1 : ce qu'ils sont et pourquoi ils sont nécessaires

Comment les produits à base de CBD agissent-ils sur le corps humain ? Quels sont les mécanismes qui les rendent si efficaces ? Qu'est-ce qui régule le système endocannabinoïde ?

Si vous avez découvert ce qu'est le CBD et quels sont ses effets bénéfiques, il est normal que vous soyez curieux de savoir comment il affecte le corps.

Les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 sont à la base de l'interaction entre le corps humain et les cannabinoïdes.

Les récepteurs CB1 se trouvent en plus grande quantité dans le système nerveux central, le cerveau et la périphérie.

Les récepteurs CB2 sont principalement exprimés dans les cellules de la rate, du côlon, du pancréas et du système immunitaire.

La répartition différente des récepteurs cannabinoïdes est à l'origine de leur activité : les récepteurs CB1 affectent notamment la capacité motrice, la fonction neuronale, le système reproducteur et la gestion de la douleur ; les récepteurs CB2, quant à eux, modulent l'activité du système immunitaire.

Dans cet article, nous nous concentrerons sur le récepteur cannabinoïde CB1, en expliquant sa structure et le mécanisme par lequel il interagit avec le cannabis légal.

Qu'est-ce que le CB1 ?

Le récepteur CB1, également appelé récepteur cannabinoïde 1, est l'un des récepteurs du système endocannabinoïde les plus nombreux dans l'organisme. En effet, il a été trouvé dans le cerveau et dans de nombreux autres organes et systèmes, tels que le cœur, la rate, le système respiratoire et les organes reproducteurs.

La principale fonction des récepteurs CB1, ainsi que des autres récepteurs cannabinoïdes, est de gérer les entrées dans l'organisme. En d'autres termes, ils interfèrent avec l'activité des neurotransmetteurs pour réguler les mécanismes qui les activent ou les limitent, afin de s'assurer que le système nerveux central n'est pas surstimulé.

L'attention portée aux récepteurs CB1 s'est accrue vers les années 1990, suite à la découverte du système endocannabinoïde et du réseau de récepteurs qui contribuent à sa formation. À l'époque, la curiosité des scientifiques se portait principalement sur l'interaction du delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) avec l'organisme.

Après la découverte des endocannabinoïdes, un groupe de cannabinoïdes produits directement par l'organisme, les mécanismes qui sous-tendent l'efficacité des phytocannabinoïdes ont également été clarifiés. Chaque être humain contient des molécules de signalisation qui comprennent l'anandamide et le 2-arachidonoylglycérol, connus sous le nom d'endocannabinoïdes.

Leurs mécanismes d'interaction sont similaires à ceux des phytocannabinoïdes et, en particulier, du THC et de ses analogues synthétiques.

La structure du récepteur CB1

Caractérisé par la même structure que les autres récepteurs couplés aux protéines G, le récepteur CB1 possède sept domaines transmembranaires reliés par trois boucles intracellulaires et autant de boucles extracellulaires. Il possède en outre une queue C-terminale intracellulaire et une queue N-terminale extracellulaire.

Il peut se présenter sous différentes formes : homodimère, hétérodimère ou oligomères GPCR connectés avec différents types de liaisons G-protéines.

Sous forme d'hétérodimères, A_2A -CB₁ , CB₁ -D₂ , OX₁ -CB₁ , μOR-CB ont été observés.

Pour activer ou modifier sa fonctionnalité, le récepteur CB1 peut se lier à des modulateurs allostériques.

Où se trouvent les récepteurs CB1 ?

Les récepteurs CB1 sont associés à des protéines G à sept transmembranes (GPCR) dans différentes parties du corps :

• dans le système nerveux central ;
• dans le tronc cérébral ;
• dans le néocortex ;
• dans l'hippocampe ;
• dans le cervelet ;
• dans les ganglions ;
• dans les testicules ;
• dans les yeux ;
• dans l'endothélium vasculaire ;
• dans les poumons ;
• dans la moelle osseuse ;
• dans le thym ;
• dans la rate.

Certains chercheurs ont également signalé la présence de récepteurs CB1 à la surface et à l'intérieur des cellules.

Il est toutefois curieux de constater qu'il n'y a pas de traces du récepteur CB1 dans le tronc cérébral.

Chacun de ces sites est lié à des fonctions très importantes de l'organisme, sur lesquelles les effets des cannabinoïdes peuvent être observés (par exemple, le cervelet régule la coordination motrice, l'hippocampe la mémoire, le cortex cérébral les fonctions cognitives).

Comment les récepteurs CB1 agissent-ils ?

Le récepteur cannabinoïde CB1 est activé par la stimulation des cannabinoïdes, qui peuvent être produits par le corps (endocannabinoïdes), d'origine végétale comme le cannabis (phytocannabinoïdes) ou créés en laboratoire (cannabinoïdes synthétiques).

Les effets des cannabinoïdes résultent de l'activation des protéines G_i/o , en particulier la protéine G_i . Cette dernière diminue les niveaux d'adénylate cyclase, une enzyme impliquée dans la production d'AMPc, en inhibant ses activités messagères. Elle tend également à stimuler les niveaux de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAP kinase).

En pratique, lorsque l'activité de l'AMPc est inhibée, la transmission synaptique est affectée en raison d'un ralentissement de l'entrée de calcium dans les cellules. Le message des cannabinoïdes est donc de ralentir l'activité physiologique excessive afin que le corps et le système nerveux central ne produisent pas une réponse exagérée aux stimuli.

Les récepteurs cannabinoïdes CB1 ont donc pour fonction de moduler la réponse de l'organisme à l'inflammation et au raidissement des muscles, en abaissant la pression et en calmant les nerfs et les muscles.

Expression de la CB1

Au niveau génétique, le récepteur CB1 est soumis au codage d'un gène situé sur le chromosome humain numéro 6, le gène CNR1. Ces gènes sont présents non seulement chez l'homme mais sont partagés par presque tous les mammifères.

Voyons comment le récepteur CB1 agit dans le corps humain.

Cerveau et système nerveux central

La partie du corps où l'interaction avec le récepteur CB1 est la plus forte est le système nerveux central, d'où les effets intéressants des cannabinoïdes sur le cerveau.

Le mécanisme est activé par la dépolarisation des neurones lors de la libération de cannabinoïdes, qui se lient alors aux récepteurs CB1 situés sur les neurones dans différentes zones du cerveau. Les niveaux de GABA ou de glutamate diminuent alors.

Il en résulte une diminution de l'inhibition et de l'activité des neurones.

L'expression de CB1 a également été observée dans le cortex, le tronc cérébral, le bulbe olfactif, les ganglions de la base et les régions corticales et sous-corticales.

Formation de l'hippocampe

L'hippocampe est l'une des régions où l'on trouve le plus de récepteurs CB1, ce qui explique l'action de la plante sur les souvenirs et la mémoire à court terme.

La mémoire est donc influencée et rendue particulièrement sélective par l'action des cannabinoïdes.

Les récepteurs sont principalement exprimés par les interneurones GABAergiques et, dans une moindre mesure, par les neurones principaux glutamatergiques, affectant l'activité hippocampique de deux manières : ils augmentent sensiblement l'activité des synapses, mais diminuent l'activité hippocampique.

Ganglions de la base

Les récepteurs cannabinoïdes sont présents dans les ganglions et leur activité peut influencer les circuits moteurs directs et indirects. Leur mécanisme fonctionne de la même manière que dans l'hippocampe, c'est-à-dire que les récepteurs présents régulent les niveaux de glutamate (transmetteur GABA) en diminuant la capacité locomotrice.

Les effets dépendent de la dose de CBD et des autres cannabinoïdes ; à forte dose, on observe un ralentissement des mouvements, tandis qu'à dose modérée, on observe une amélioration de la capacité motrice.

Cerveau et néocortex

Le cervelet et, en particulier, le néocortex sont deux régions dans lesquelles le récepteur CB1 est exprimé. Ces deux régions sont responsables de la première partie du chinois et de la capacité à coordonner les mouvements.  

Dorsale

La découverte de la présence de récepteurs CB1 dans la colonne vertébrale a été suivie de l'observation des effets analgésiques des cannabinoïdes sur la douleur dans cette région.

Plus précisément, les récepteurs CB1 sont situés dans la corne dorsale, une partie de la moelle épinière où se produit l'identification du stimulus nocif. Les messages de la corne dorsale et des ganglions de la racine dorsale sont envoyés au système nerveux central.

Les endocannabinoïdes répondent à ces stimuli en limitant la production de GABA et de glutamate, ce qui réduit le niveau de douleur.

Rétine

De nombreux récepteurs CB1 ont été localisés dans la rétine humaine, mais de nombreuses espèces animales étudiées possèdent également ces récepteurs dans la région de l'œil (souris, rats, singes, salamandres, poissons rouges, poussins). Chez les différentes espèces, les scientifiques ont constaté que les récepteurs sont principalement concentrés dans les photorécepteurs, dans la couche plexiforme externe et interne et dans la CLG.

Des chercheurs ont également démontré la présence de récepteurs CB2 dans la rétine, mais les études à ce sujet sont moins nombreuses.

La présence de récepteurs CB1 dans les photorécepteurs peut entraîner une altération de la perception visuelle en présence d'agonistes cannabinoïdes.

Autres zones où le récepteur CB1 est exprimé

Bien que les zones où le récepteur CB1 s'exprime soient notamment la colonne vertébrale et le système nerveux central, il existe de nombreuses autres parties du corps humain où son action s'exerce. Parmi elles, on trouve plusieurs glandes clés telles que la thyroïde, l'hypophyse et les glandes surrénales.

Un article publié en mars 2006 dans l'International Journal of Obesity a souligné que le récepteur CB1 est impliqué dans les processus métaboliques, mettant en évidence son efficacité dans le traitement de l'obésité et du syndrome métabolique. Les récepteurs cannabinoïdes CB1 sont également présents dans les cellules du foie, du tube digestif et des cellules adipeuses, c'est-à-dire là où résident de nombreuses cellules impliquées dans les processus métaboliques.

Les récepteurs CB1, qui sont également impliqués dans le développement de l'embryon et du placenta pendant la grossesse, sont également exprimés dans le système reproducteur, tant masculin que féminin.

Couplage entre les récepteurs CB1 et les protéines G

Les protéines G (GPCR) du système nerveux central sont l'une des principales substances avec lesquelles les récepteurs CB1 ont tendance à se coupler. Ce type de couplage est très intéressant car il tend à définir l'action des récepteurs et leur réponse aux cannabinoïdes.

Jusqu'à récemment, on pensait que les effets des cannabinoïdes dépendaient exclusivement du type de récepteurs, auxquels on reconnaissait d'énormes propriétés intrinsèques. Avec le temps et l'évolution de la recherche scientifique, on a découvert que l'action des récepteurs est fortement liée aux cellules dans lesquelles ils sont exprimés. Par conséquent, il est important de savoir dans quelles zones du corps le CB1 s'exprime et avec quelles cellules il se lie.

Le couplage des protéines G (GPCR) se produit principalement dans le système nerveux central, sur les terminaisons nerveuses périphériques, dans les ganglions de la base, le tronc cérébral, le néocortex, l'hippocampe, le cervelet, les organes génitaux masculins, la rate, les yeux et l'endothélium vasculaire.

Modulation allostérique endogène des récepteurs CB1

L'action des récepteurs CB1 peut être limitée ou renforcée par leur capacité à réguler des mécanismes physiologiques et endogènes. En fonction des molécules auxquelles ils se lient, leur action est également modulée dans d'autres parties du corps, selon ce que l'on appelle la modulation allostérique.

Pour citer quelques-uns des modulateurs allostériques des récepteurs CB1, on peut citer la lipoxine A4, anti-inflammatoire endogène, qui renforce son action ; tandis que le neurostéroïde prégnénolone est un modulateur allostérique qui va inhiber l'action de CB1 en cas de surstimulation des récepteurs CB1 par les cannabinoïdes. Des études sur la prégnénolone ont observé une augmentation de cette substance en présence d'un dosage élevé de cannabinoïdes, en particulier de THC ; d'autre part, la prégnénolone permet de contenir l'action des cannabinoïdes.

Existe-t-il d'autres récepteurs de cannabinoïdes ?

Actuellement, deux types de récepteurs ont été identifiés et étudiés : CB1 et CB2. Ces types de récepteurs sont présents dans presque toutes les régions du corps, depuis le cerveau jusqu'aux cellules de l'épiderme ou du système squelettique.

Ils diffèrent les uns des autres par leur localisation et, par conséquent, par le type d'action qu'ils exercent : les récepteurs CB1 sont surtout présents dans le cerveau, le système nerveux central et périphérique ; les récepteurs CB2, quant à eux, sont principalement localisés dans les cellules du système immunitaire, la rate, les amygdales et, dans une moindre mesure, la moelle épinière.

Le récepteur CB2 est exprimé dans les macrophages présents dans le système nerveux central, à partir desquels il active un effet modulateur sur le système immunitaire. Cette activité est particulièrement intéressante dans le traitement des maladies liées aux ganglions de la base, comme la maladie d'Alzheimer.

Cependant, la recherche se poursuit pour étudier le rôle du CB2 dans la modulation des différentes réponses de l'organisme aux stimuli.

On suppose actuellement qu'il existe un troisième récepteur cannabinoïde CB3 ou GPR55, auquel les cannabinoïdes tels que l'anandamide endogène et le CBD se lient avec succès. Il s'agit toutefois d'une recherche encore en phase de définition.

Pourquoi est-il important de connaître le système endocannabinoïde ?

Reconnu vers les années 1990 par la communauté scientifique internationale, le système endocannabinoïde (SEC) a des fonctions fondamentales dans le corps humain. Il s'agit d'un système biologique qui agit comme modulateur des systèmes immunitaire, nerveux et endocrinien. L'une de ses fonctions est donc de réguler une multitude de processus qui affectent l'organisme.

Le système endocannabinoïde n'est pas propre à l'homme, il est également présent chez de nombreuses espèces animales.

Il se compose de cannabinoïdes, d'enzymes et de récepteurs cannabinoïdes.

Les scientifiques reconnaissent au système endocannabinoïde une fonction fondamentale dans l'évolution de l'homme et des espèces animales, en raison de sa capacité d'adaptation de l'organisme aux changements extérieurs. En particulier, le système endocannabinoïde contribue à maintenir l'organisme dans un état d'équilibre et de stabilité (on parle d'homéostasie ou de bioéquilibre), afin qu'il conserve son bien-être.

En outre, le système endocannabinoïde est impliqué dans la régulation de l'humeur, de la mémoire et de l'apprentissage ; il joue un rôle décisif dans la perception de la douleur et protège la fonction des neurones contre la neurodégénérescence. 

Le CBD et le système endocannabinoïde

Comment les cannabinoïdes agissent-ils sur le système endocannabinoïde ?

Le CBD et le CBG, ainsi que le THC, stimulent la fonctionnalité des récepteurs cannabinoïdes, activant la fonction modulatrice du système endocannabinoïde.

Le cannabidiol n'est pas reconnu comme ayant une fonction unique, mais les propriétés thérapeutiques du CBD sont nombreuses : son utilisation a une action générique sur le système endocannabinoïde, grâce auquel il rééquilibre les déséquilibres en place. Cette substance agit avec un mécanisme de modulation qui lui permet d'agir sur les inflammations et les déséquilibres du système, apportant d'énormes effets bénéfiques.

Substance sans effets secondaires, le CBD interagit efficacement avec les récepteurs cannabinoïdes, grâce auxquels il régule les cycles circadiens de veille et de sommeil, agit sur l'appétit et régule les fonctions métaboliques, apaise la douleur et exerce une action analgésique, améliore la réponse à l'inflammation et contrecarre le vieillissement cellulaire.

Les maladies qui peuvent être traitées par les cannabinoïdes sont la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et l'épilepsie.

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Comme vous l'avez peut-être deviné, le système endocannabinoïde a un effet extraordinaire sur l'organisme, grâce à la présence de récepteurs cannabinoïdes qui lui permettent d'atteindre différentes parties du corps.

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